นายพิศาล มูลศาสตรสาทร รับราชการในสังกัดกระทรวงมหาดไทย จนได้รับตำแหน่งผู้ว่าราชการจังหวัดหลายจังหวัด เช่น จังหวัดนครพนม, จังหวัดศรีสะเกษ ตำแหน่งสูงสุด คือ ปลัดกระทรวงมหาดไทย ในระหว่างปี พ.ศ. 2524 ถึงปี พ.ศ. 2532 รวมระยะเวลากว่า 8 ปี[1] ต่อมาจึงได้เข้ามาสู่วงการการเมืองและได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีถึง 2 สมัย คือ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม[2][3] และรัฐมนตรีว่าการกระทรวงแรงงานและสวัสดิการสังคม

นายพิศาล มูลศาสตรสาทร ได้รับฉายาว่า "ปลัดฮิ" มาจากการที่เคยเป็นปลัดกระทรวงมหาดไทย จากบุคลลิกที่เป็นผู้ทำงานว่องไว ตอบสนองฝ่ายการเมืองอย่างรวดเร็ว ซึ่งเป็นการล้อคำโฆษณาทางโทรทัศน์ของโทรทัศน์สียี่ห้อ ฮิตาชิ ที่ว่า "เปิดปุ๊บ ติดปั๊บ"[4]

นอกจากนั้นในทางการเมือง เขายังเคยได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ ในปี พ.ศ. 2516[5]